LE CAS CURIEUX DU CBN ET DU SOMMEIL

Un biologiste moléculaire déconstruit un mythe de l’industrie du cannabis.

 

Vous l’entendez de la part de vos copains et de vos copains. Si vous cherchez du cannabis pour améliorer votre sommeil, alors le CBN (cannabinol) est le cannabinoïde qu’il vous faut !

En tant que scientifique du cannabis et formulateur de produits au sein de l’industrie du cannabis, j’ai passé beaucoup de temps à examiner la validité de ces affirmations soporifiques. Je trouve les cannabinoïdes mineurs fascinants et j’aime toujours passer en revue les preuves objectives dont nous disposons pour étayer un effet donné qu’ils peuvent produire. Malgré la réputation écrasante du CBN pour améliorer le sommeil, j’ai été surpris de trouver peu de données réelles dans la littérature publiée pour étayer réellement ces affirmations.

Mes sentiments ont été repris dans un récent article de synthèse , publié dans la revue Cannabis and Cannabinoid Research , qui présente un résumé scientifique de presque toutes les recherches humaines de haute qualité qui ont été publiées autour du CBN . Permettez-moi de réitérer l’auteur. points et inclure quelques réflexions supplémentaires de ma part dans l’espoir que cela aidera les lecteurs à se forger une opinion éclairée sur le CBN .

 

TOUT D’ABORD : QU’EST-CE QUE LE CBN ?

 

Le cannabinol a été le tout premier cannabinoïde à être isolé de la plante de cannabis à la fin des années 1800. Nous avons appris depuis que le CBN est un produit de dégradation du THC . Cela signifie que le THC se transformera lentement en CBN au fil du temps à mesure que le cannabis vieillit. Les têtes plus anciennes contiendront généralement des niveaux de CBN plus élevés au détriment de leur teneur en THC . La lumière et la chaleur accéléreront ce processus de conversion, ce qui explique en partie pourquoi il est généralement recommandé de stocker votre cannabis dans un endroit frais et sombre.

Des études en laboratoire montrent que le CBN interagit avec nos récepteurs cannabinoïdes CB1 environ 10 fois plus faiblement que le ∆ ⁹ – THC . En raison de cette affinité CB1 , le CBN a probablement de faibles propriétés psychoactives chez l’homme (pour en savoir plus sur la raison pour laquelle je dis « probablement » plus loin dans cet article). Le CBN se lie aux récepteurs CB2 avec une plus grande affinité par rapport au CB1 , il y a donc des raisons de croire qu’il pourrait avoir des effets anti-inflammatoires bénéfiques similaires au THC .

Les scientifiques sont capables de déterminer à quel point un composé se fixe à un récepteur. Ceci est exprimé sous la forme d’une valeur K _i (prononcé « Kay-Eye »). Un nombre inférieur indique une liaison plus forte, ce qui signifie généralement une puissance plus élevée pour un médicament. ∆ ⁹ – Affinité de liaison du THC au récepteur CB1 = 21nM (nanomolaire); c’est environ 10 fois plus fort que l’affinité de liaison du CBN au CB1 , qui = 211 nM. L’affinité de liaison du CBN aux récepteurs CB2 est comparativement un peu plus forte, avec CB2 Ki = 126 nM.

 

QUE DIT LA RECHERCHE SUR CBN & LE SOMEIL ?

 

 

Je ne veux pas trop insister sur toutes les recherches précliniques sur le CBN qui ont été faites chez les animaux, car ce qui se passe chez un rongeur se traduit trop souvent mal par rapport à ce qui se passe chez l’homme. Les points les plus importants et les plus pertinents des données animales sont qu’ils conviennent généralement que le CBN présente une faible activité cannabimimétique (c’est-à-dire qu’il présente de faibles effets de type THC dans les tests qui ont été développés pour évaluer l’activation des récepteurs CB1 ). Cependant, il ne semble pas y avoir de consensus fort dans un sens ou dans l’autre sur les effets du CBN sur le sommeil. Certaines études ont montré que le CBN augmentait le temps de sommeil induit par les barbituriques (dans un modèle de rongeur), mais d’autres études semblent contredire ces résultats. Le CBN ne semble avoir aucun effet lorsqu’il est administré à des singes.

Dans le même ordre d’idées, je ne parlerai que de la recherche sur le CBN chez l’homme qui est de haute qualité. Toutes les recherches effectuées ne sont pas du même calibre. Diverses études observationnelles ou basées sur des enquêtes ont conclu à l’efficacité du CBN pour le sommeil. Cependant, ces études sont fréquemment financées par des acteurs de l’industrie ayant des intérêts particuliers et n’ont souvent pas une qualité de conception d’étude suffisante pour accorder beaucoup d’importance à leurs résultats ou conclusions. Si la recherche n’est pas évaluée par des pairs, s’appuie uniquement sur des mesures subjectives autodéclarées et n’inclut aucun contrôle placebo, alors les « résultats » n’ont pas beaucoup de poids.

Voici pourquoi : si vous donnez à presque n’importe quelle population de patients une teinture de CBN et leur demandez de “la prendre quotidiennement et de signaler à quel point cela a amélioré leur sommeil”, les résultats reviendront presque toujours positifs, même si les effets sont neutres en réalité. Si vous avez plutôt donné à ces patients une teinture sans cannabinoïdes (c’est-à-dire un placebo) mais que vous mentez et dites aux participants qu’elle contient du CBN , ces résultats seront presque toujours positifs aussi ! Le simple fait de croire que quelque chose que vous prenez exercera un effet est souvent suffisant pour manifester la réalisation de cet effet.

La plupart des gens ont tendance à sous-estimer la force des effets placebo, mais les chercheurs cliniques disposent de méthodes pour déterminer si un effet mesuré dépasse vraiment celui d’un placebo. La psyché humaine est si puissante qu’il est difficile d’exagérer l’importance d’une conception d’étude appropriée lors de l’évaluation des preuves.

 

LA PROCHAINE MOLECULE SOMNIFERE ?

 

Une recherche documentaire révèle qu’il y a eu neuf études de recherche clinique de haute qualité qui sondent les effets du CBN sur des sujets humains. Toutes ces études ont été soumises au processus d’examen par les pairs, ont été publiées dans des revues scientifiques respectées et, au strict minimum, ont été contrôlées par placebo ou réalisées en aveugle de manière appropriée.

Il convient de noter que la plupart de ces études ne se concentraient pas sur le sommeil en soi, et je suppose qu’il est possible que le CBN puisse contribuer à certaines facettes du sommeil d’une manière qui échappe à ces conceptions expérimentales. Pourtant, étant donné tous les discours anecdotiques sur le fait que le CBN est « la prochaine molécule somnifère », on pourrait penser qu’il y aurait au moins un effet de somnolence remarqué par l’un des nombreux participants qui ont consommé des doses massives de CBN . Pourtant, presque toutes ces personnes ne pouvaient même pas discerner le moindre effet lors de la prise de préparations sans THC de CBN !

Voir l’annexe à la fin de cet article pour un résumé organisé et chronologique de ce que chacune de ces neuf études impliquait ainsi que leurs principales conclusions. Sur les neuf études cliniques de haute qualité répertoriées dans l’annexe, seules deux pourraient éventuellement indiquer des signes d’effets somnolents pour le CBN . Ceux-ci méritent donc une discussion plus approfondie et une analyse critique.

 

DROGUÉ, SOMNOLENT, IVRE ET ÉTOURDI

 

 

Réalisée au début des années 1970, une étude (répertoriée sous le numéro 4 dans l’annexe) menée à l’Escola Paulista de Medicina au Brésil a impliqué cinq hommes volontaires dans la fin de la vingtaine qui ont reçu par voie orale un cannabinoïde différent ou une combinaison de cannabinoïdes – ils ont pris un placebo ; 50mgCBN ; ou 25 mg de THC + soit 0 mg, 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg de CBN .

La publication décrit quatre des cinq volontaires comme étant des “résidents psychiatriques à l’Escola Paulista de Medicina”. Cependant, il n’est pas clair pour moi si cela signifie que ces hommes étaient résidents à l’hôpital psychiatrique (comme dans les cliniciens diplômés post-médicaux en formation). Ou s’ils étaient résidents à l’hôpital psychiatrique (comme dans, patients vivant dans un service psychiatrique ?!). Je pense qu’il y a de fortes chances que ce soit la dernière.

Recruter des patients hospitalisés dans des services psychiatriques pour une étude comme celle-ci serait probablement mal vu par les comités d’éthique modernes, mais ce travail a été effectué au Brésil il y a près de cinq décennies, lorsque je soupçonne que la recherche clinique a été effectuée un peu différemment de ce qu’elle est aujourd’hui. Si les participants à l’étude étaient également des patients résidents, cela devrait soulever des inquiétudes quant à la représentativité de cette cohorte par rapport à la population générale – et si les résultats auraient pu être faussés par les participants prenant simultanément d’autres médicaments psychotropes.

Quoi qu’il en soit, les participants ont chacun été invités à évaluer 66 paires subjectives – telles que ‘heureux-triste’, ‘somnolence-alerte’, ‘chaud-froid’ et ‘ivre-sobre’- et d’indiquer ce qu’ils ressentaient et à quel point ils l’ont ressenti sur une échelle de 1 à 4. Il a été constaté que la consommation de 50 mg de CBN seul n’était pas différente de la prise d’un placebo sur les effets subjectifs ou sur la fréquence cardiaque. Des différences significatives, y compris la « somnolence », n’ont été signalées que dans quatre des soixante-six effets subjectifs, et uniquement lorsque le CBN était pris en association avec du THC et Dizzy ».

À mon avis, les différences significatives qui ont été trouvées semblent pour le moins sans intérêt. Les doses spécifiques de THC + CBN qui ont atteint la signification semblent aléatoires, sans grand semblant de dose-réponse attendue. Parfois, la dose la plus faible et la plus élevée de CBN ont montré un effet mais pas la dose moyenne, ou la dose la plus faible a eu un effet mais aucune des doses les plus élevées. Ces observations sont plutôt étranges d’un point de vue pharmacologique.

Mon plus gros reproche avec cette étude est qu’avec leur test marquant 66 éléments sur quatre CBN différentsgroupes (équivalant à un grand total de 264 comparaisons en cours d’élaboration), certains d’entre eux sont voués à s’avérer statistiquement significatifs simplement par pur hasard. C’est ce que nous appelons une « erreur de type I » dans les statistiques, et je soupçonne qu’il peut y avoir une partie de cela en jeu ici. Fondamentalement, plus le nombre de choses que vous testez indépendamment les unes des autres est grand, plus la probabilité d’avoir des faux positifs dans votre ensemble de données est grande. De plus, la taille extrêmement petite de l’échantillon (il n’y avait que cinq personnes dans toute cette étude !) augmente les chances que ces résultats sur le CBN sur “drogué, somnolent, ivre et étourdi” ne soient rien de plus qu’un bruit statistique.

 

PROGRÈS RÉCENTS POUR LES MÉDICAMENTS À BASE DE CANNABINOÏDES ET L’ INSOMNIE

 

Passons maintenant à un récent essai clinique de phase 1a/2b (répertorié comme étude n° 9 en annexe) par la start-up pharmaceutique Zelira Therapeutics, bien que la conception, la conduite et l’analyse expérimentales aient été réalisées de manière indépendante par le Centre for Sciences du sommeil. Le médicament de Zelira, appelé ZTL -101, est un extrait de cannabis avec trois cannabinoïdes purifiés ( THC + CBN + CBD ) dans de l’huile de tournesol destiné à une application sublinguale. Il est formulé selon un ratio THC : CBN : CBD de 20:2:1.

L’étude a recruté 24 participants souffrant d’insomnie chronique et pendant deux semaines, ils ont pris soit un placebo, soit 0,5 ml de ZTL -101 (= 10 mg de THC + 1 mg de CBN + 0,5 mg de CBD) chaque nuit une heure avant l’heure de coucher souhaitée. Après la quatrième nuit, les participants ont été autorisés à éventuellement doubler leur dose à 1 ml (= 20 mg de THC + 2 mg de CBN + 1 mg de CBD).

L’étude a utilisé une conception croisée, ce qui signifie qu’après deux semaines, tous les patients recevant un placebo sont passés au ZTL -101, et vice versa. Chaque participant faisant partie à la fois du groupe placebo et du groupe médicamenteux à différents moments aide à contrôler la variance interpersonnelle et améliore considérablement la force d’une étude comme celle-ci.

Les chercheurs ont évalué la qualité du sommeil de trois manières distinctes : journaux de sommeil autodéclarés, actigraphie (port d’une montre qui surveille les mouvements nocturnes) et une seule nuit de mesures polysomnographiques (une analyse complète des ondes cérébrales, de la fréquence cardiaque, des niveaux sanguins d’ O2 , des jambes, et mouvement des yeux).

Aucune différence statistiquement significative n’a été découverte entre les groupes placebo et ZTL -101 par la seule nuit de mesures polysomnographiques. Cependant, les journaux de sommeil et les mesures d’actigraphie ont indiqué que le ZTL -101 améliorait considérablement les scores de sévérité de l’insomnie, réduisait le temps nécessaire pour s’endormir, diminuait l’éveil nocturne, augmentait le temps de sommeil total et les patients déclaraient se réveiller plus reposés.

Dans l’ensemble, les résultats semblent suffisamment convaincants pour conclure que le ZTL -101 a considérablement réduit les scores de sévérité de l’insomnie et augmenté la qualité du sommeil chez ces patients. C’est bien! C’est un autre élément de preuve soutenant l’efficacité des thérapies à base de cannabinoïdes dans la médecine du sommeil. Cependant, il semble beaucoup plus probable que ce soit vraiment le THC qui soit à l’origine de ces effets , plutôt que les quantités relativement infimes de CBN ou de CBD .

Dans de nombreuses autres études, les préparations contenant uniquement du THC ont en effet démontré des avantages pour le sommeil autodéclarés (bien qu’avec certaines contradictions apparentes dans la recherche à ce sujet). Comme cette étude n’a testé que le CBN en combinaison avec le THC et le CBD , il n’y a vraiment aucun moyen de savoir jusqu’à ce que d’autres études comparatives soient réalisées. Si plus de 1 000 mg de CBN/jour ne présentaient aucun effet de somnolence notable, il est douteux que le 1 à 2 mg de CBN utilisé dans cette étude ait fait grand-chose à cet égard.

 

LE THC MODIFIE L’ARCHITECTURE DU SOMMEIL

 

Le système endocannabinoïde ( ECS ) est lié à notre sommeil et à nos rêves d’une manière que nous nous efforçons toujours de comprendre pleinement. On sait que les gros consommateurs de cannabis rêvent généralement moins (ou du moins, ne se souviennent pas très bien de leurs rêves). Et puis, lorsqu’ils s’abstiennent de cannabis, ils ont souvent du mal à s’endormir, et une fois qu’ils s’endorment, ils ont tendance à faire des rêves très vifs. Nous savons que l’ ECS aide à réguler les cycles veille-sommeil circadiens et ces observations indiquent que le cannabis est capable d’induire des altérations dans notre architecture du sommeil.

Des études de sommeil de haute qualité n’ont pas trouvé que le CBD altère l’architecture du sommeil, et je ne suis au courant d’aucun effet de rebond de rêve signalé après s’être abstenu de l’utilisation chronique de CBD . Le principal facteur à l’origine des effets du cannabis sur le sommeil semble être le THC . La recherche sur la façon dont le THC affecte notre sommeil est un peu alambiquée, mais on pense généralement qu’il raccourcit la latence d’endormissement (c’est-à-dire le temps qu’il faut pour s’endormir), augmente le sommeil à ondes lentes et raccourcit les phases de sommeil paradoxal.

La consommation d’isolat de CBN peut stimuler faiblement votre ECS et cela pourrait éventuellement aider certaines facettes du sommeil. Cependant, d’un point de vue mécanique, cela ne devrait pas être différent de la prise d’une très faible dose de THC . De plus, historiquement, presque personne n’a même essayé l’isolat de CBN car il y aura pratiquement toujours du THC contaminant dans le cannabis à haute teneur en CBN . Si chatouiller le récepteur CB1 est en effet la façon dont le CBN fonctionne, alors il n’y aurait probablement pas beaucoup de synergie réelle entre le THC et le CBN parce que le THC surpasserait fortement le CBN pour le CB1.liaison au récepteur. En d’autres termes, ajouter du CBN à un produit THC (comme la plupart des produits CBN actuellement sur le marché) ne devrait pas lui donner des effets plus somnolents.

Donc, si CBN n’induit pas le sommeil, alors d’où vient cette rumeur ? Le cannabis historiquement vieilli a été associé à la production de plus d’effets sédatifs. Lorsqu’il est devenu plus largement connu que le CBN est le principal produit de dégradation du THC , les gens ont commencé à attribuer ces effets à la teneur relativement plus élevée en CBN que l’on trouve dans les vieilles fleurs.

 

TERPÈNES & TERPÉNOÏDES

 

Bien qu’il soit probablement vrai que le cannabis plus ancien a tendance à fournir plus d’effets sédatifs, je doute que ce soit le CBN qui en soit la cause. Le cannabis est un mélange complexe de plusieurs milliers de composants chimiques, et le THC n’est pas le seul composé qui se transforme en autre chose avec le temps. Les composés phytochimiques des plantes se dégradent ou changent constamment de diverses manières au fil du temps. Les cannabinoïdes acides se décarboxylent en leurs homologues neutres ou s’oxydent en divers cannabinoïdes mineurs. Les terpènes peuvent incorporer des atomes d’oxygène de l’air en les convertissant en terpénoïdes (tels que le linalol) qui peuvent présenter comparativement plus d’effets sédatifs.

Les termes « terpène » et « terpénoïde » sont souvent utilisés comme synonymes, mais techniquement, les terpènes sont exclusivement des hydrocarbures (ce qui signifie qu’ils ne sont constitués que de carbones et d’hydrogènes), tandis que les terpénoïdes contiennent des groupes fonctionnels supplémentaires, généralement un atome d’oxygène incorporé.

De plus, le cannabis vieilli pourrait avoir un ratio plus élevé de sesquiterpènes (alias « terps lourds » ; comme le bêta-caryophyllène) parce que l’autre principale variété de terpènes que la plante de cannabis fabrique, les monoterpènes (« terps légers » ; comme le limonène), sont relativement plus volatil et s’évapore donc plus facilement des matières végétales. Les profils terpéniques modifiés dans le cannabis vieilli pourraient vraisemblablement conduire à des effets plus sédatifs ou somnolents.

La recherche humaine sur la pharmacologie des terpènes fait cruellement défaut, mais il a été démontré que de nombreux terpènes dans des modèles animaux produisent des effets analgésiques et sédatifs significatifs ), suggérant que certains terpènes agissent au moins partiellement sur notre système opioïde endogène.

Notez que les terpènes eux-mêmes ne sont pas des opioïdes car ils ne sont généralement pas capables d’activer les récepteurs opioïdes. Mais certains terpènes peuvent augmenter la production d’opioïdes naturels de notre corps et/ou agir comme modulateurs allostériques positifs des récepteurs opioïdes. Un modulateur allostérique positif interagit avec les récepteurs de manière à les rendre plus sensibles à l’activation par d’autres composés (que les scientifiques appellent des « agonistes »).

CONCLUSIONS DU CBN

 

CBN a récemment connu une forte augmentation du marché du cannabis et les fabricants ont sauté sur l’occasion pour faire largement connaître sa réputation anecdotique d’aide au sommeil. Cependant, sur la base des recherches antérieures qui ont été effectuées, il semble qu’il n’y ait pas de propriétés somnolentes particulières pour ce cannabinoïde mineur. Bien qu’il y ait beaucoup de soutien anecdotique par ouï-dire pour CBN en tant que somnifère, je reste sceptique quant à ces affirmations généralisées.

La recherche clinique sur le CBN fait encore trop défaut pour comprendre complètement sa pharmacologie. Bien qu’il soit possible qu’il existe encore des mécanismes d’action non encore découverts pour le CBN qui pourraient aider à dormir, je n’ai rien vu de solide pour soutenir cette théorie. Selon toute vraisemblance, la prétendue propriété d’aide au sommeil du CBN n’est rien de plus qu’une rumeur infondée qui peut être principalement attribuée à deux choses. Premièrement, historiquement, les gens ont remarqué que le cannabis plus ancien produisait plus d’effets sédatifs et l’ont lié à tort au THC dégradé . Deuxièmement, le placebo peut être un sacré médicament puissant !